近日，生命科學(xué)與工程學(xué)院周先禮教授課題組在抗菌藥物的設(shè)計(jì)、合成和成藥性研究中取得新進(jìn)展。相關(guān)研究結(jié)果以西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院為第一單位，以“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Arylomycins against Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria”為題，發(fā)表在藥物化學(xué)頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，論文第一作者為周先禮教授指導(dǎo)的博士研究生張銀勇，通訊作者為生命科學(xué)與工程學(xué)院周先禮教授和上海藥物所楊玉社研究員。
革蘭氏陰性菌耐藥危機(jī)日益嚴(yán)重，但相關(guān)新型抗生素的研發(fā)極其滯后，近50年來沒有一款具有新靶點(diǎn)和新機(jī)制的抗耐藥革蘭氏陰性菌藥物被批準(zhǔn)上市。聚焦于全新靶點(diǎn)，研發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特且廣譜強(qiáng)效的抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌藥物是克服細(xì)菌耐藥性的最有效方法。G0775作用于全新靶點(diǎn)細(xì)菌信號(hào)肽酶I（SPase I）（圖1），因新結(jié)構(gòu)、新機(jī)制和強(qiáng)藥效，有望對(duì)抗細(xì)菌耐藥性問題，目前正處在臨床前研究。然而，G0775對(duì)臨床分離多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的活性較差，而且其在動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想，限制了其應(yīng)用。
針對(duì)以上情況，周先禮教授團(tuán)隊(duì)對(duì)G0775進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)化合物138f（圖1），對(duì)美羅培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的MIC分別為0.125 μg/mL和4 μg/mL，比G0775增強(qiáng)8-16倍和4-8倍。在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，靜脈注射給藥10 mg/kg，162（138f的游離堿，圖1）的暴露量（AUC）和半衰期（T1/2）分別為141981 h·ng/mL和4.18 h，達(dá)到了G0775的2.3倍和2.8倍。在中性粒細(xì)胞減少的小鼠大腿感染模型中，感染菌株選擇多藥耐藥銅綠假單胞菌，G0775不僅藥效低下，劑量依賴性也缺失，而化合物162表現(xiàn)出顯著優(yōu)于G0775的體內(nèi)藥效，并且存在明顯的劑量依賴性（圖2）。分子對(duì)接結(jié)果顯示（圖3），162與LepB（大腸桿菌的SPase I）通過共價(jià)鍵結(jié)合，且空間取向和G0775基本相同，但具體結(jié)合模式有差異，這可能是162增強(qiáng)抗菌活性的原因。
圖1 G0775、138f和162的結(jié)構(gòu)
圖2美羅培南（meropenem）、162和G0775的小鼠體內(nèi)藥效
圖3（a）G0775和LepB（大腸桿菌的SPase I）復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（PDB：6B88）；（b）通過分子對(duì)接預(yù)測(cè)的162與LepB的結(jié)合模式；（c）通過分子對(duì)接預(yù)測(cè)的162與LepB的結(jié)合模式與6B88的疊加構(gòu)象
該工作發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)外抗菌活性和動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)均明顯優(yōu)于對(duì)照藥G0775的候選化合物162，有望在對(duì)抗革蘭氏陰性菌耐藥性危機(jī)中發(fā)揮重要作用。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00018
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